Η σημερινή πόλη της Λευκάδας είναι η τρίτη -από την αρχαιότητα μέχρι σήμερα- πρωτεύουσα του νησιού, μετά την αρχαία Νήρικο, που βρισκόταν στην περιοχή Κούλουμος, και τη μεσαιωνική Αγία Μαύρα, κλεισμένη στο ομώνυμο κάστρο. Το 1684 με πρωτοβουλία του Ενετού Φραγκίσκο Μοροζίνι, μεταφέρθηκε στη σημερινή της θέση, όπου μέχρι τότε υπήρχε ένας μικρός οικισμός των εργαζομένων στο Ιχθυοτροφείο και στις Αλυκές της Λευκάδας.
Η συγκεκριμένη θέση επιλέχτηκε για λόγους κυρίως αμυντικούς. Περικυκλωμένη από θάλασσα, προσέφερε στην πόλη την αμυντική κάλυψη που χρειαζόταν. Επιπλέον, οι ενετικές αρχές που είχαν την έδρα τους στο κάστρο μπορούσαν να την ελέγχουν καλύτερα.
Όταν οι Ενετοί αποφάσισαν να ιδρύσουν την πρωτεύουσα στη θέση που βρίσκεται σήμερα, τη σχεδίασαν με βάση το πρότυπο των δικών τους πόλεων. Έτσι, εφήρμοσαν τις πολεοδομικές αρχές της μεσαιωνικής Ευρώπης εξαιρετικά πιστά, κάτι που δεν παρατηρείται και στις πρωτεύουσες των υπόλοιπων Επτανήσων. Ένα χαρακτηριστικό των μεσαιωνικών πόλεων, που διαθέτει και η Λευκάδα, είναι η ανθρώπινη κλίμακα και το μέτρο, που λείπει σήμερα από τον σύγχρονο πολεοδομικό σχεδιασμό. Το χωροταξικό σχέδιο του ιστορικού κέντρου της πόλης θυμίζει ψαροκόκαλο: Υπάρχει ο κεντρικός άξονας, η αγορά, που διασχίζει την πόλη με κατεύθυνση από Βορρά προς Νότο και παίζει σημαντικό ρόλο στη κοινωνική και οικονομική ζωή και οι κάθετοι στην αγορά δρόμοι, τα σοκάκια, που καταλήγουν σε παράλληλα της αγοράς δρομάκια. Τα οικοδομικά τετράγωνα αναπτύσσονται έτσι ώστε να ενθαρρύνονται οι παράλληλοι δρόμοι με κατεύθυνση ως επί το πλείστον Βορρά–Νότου και να διευκολύνεται ο αερισμό της πόλης από τους βόρειους ανέμους.
Τα οικοδομικά τετράγωνα ευνοούν και τη δημιουργία κήπων, εμπλουτίζοντας έτσι τον οικοδομικό χαρακτήρα της Λευκάδας και δημιουργώντας όμορφες γωνιές που θυμίζουν θεατρικό σκηνικό.
Η πόλη άρχισε να αναπτύσσεται δεξιά και αριστερά της αγοράς. Μέχρι τον Β’ Παγκόσμιο Πόλεμο, έφτανε λίγο πριν από την εκκλησία του Αγίου Μηνά και από εκεί άρχιζαν τα χάνια στα οποία άφηναν τα ζώα τους οι αγρότες, όταν κατέβαιναν από τα χωριά τους στην πόλη για τις δουλειές τους. Τις τελευταίες δεκαετίες η πόλη επεκτάθηκε από το τέλος της αγοράς και προς τα επάνω και δημιουργήθηκε η συνοικία της Νεάπολης κ.λπ.
Στη γειτονική θέση Κουζούντελης μέχρι και τον μεγάλο σεισμό του 1948, εκτός από δύο–τρία εξοχικά καφενεία με θέα στη λεωφόρο Πεφανερωμένης, βρίσκονταν τα προσφυγικά σπίτια των Ελλήνων που κατέφυγαν στο νησί μετά τη Μικρασιατική Καταστροφή. Μετά τον σεισμό και την ανοικοδόμηση της Νεάπολης, άρχισε η επέκταση της πόλης δυτικότερα, στη θέση του Προσφυγικού Συνοικισμού και πιο πέρα, μέσα στον ελαιώνα, προς την παραλία της Γύρας και του Aη Γιάννη.
7ος αι. π.X. Η Λευκάδα ήταν αποικία των Κορινθίων που διανοίξανε τον Ισθμό για να περνούν με τα πλοία τους προς βορρά. Νοτιοανατολικά, 2,5 χλμ. από τη σημερινή πόλη της Λευκάδας, μεταξύ των χωριών Καλλιγόνι και Καρυώτες, στην περιοχή Κούλμος, βρισκόταν η τότε πρωτεύουσα του νησιού, η αρχαία Νήρικος, που αναδείχτηκε και πρωτεύουσα του Κοινού των Ακαρνάνων από το 272 ως το 197 π.Χ., οπότε και ηττήθηκε από τους Ρωμαίους. Είχε πάρει μέρος στη ναυμαχία της Σαλαμίνας, στη μάχη των Πλαταιών και στον Πελοποννησιακό Πόλεμο (ως σύμμαχος των Σπαρτιατών). Το 338 π.Χ. την κατέλαβε ο Φίλιππος ο Μακεδών. Αρχικά αντιστάθηκε στους Ρωμαίους και τελικά κάμφθηκε ύστερα από ηρωική άμυνα (2ος αιώνας π.Χ.).
1204: Το νησί ενσωματώθηκε στο Δεσποτάτο της Ηπείρου.
1294: Ο Δεσπότης της Ηπείρου Νικηφόρος Α' πάντρεψε την κόρη του Μαρία με τον Ιωάννη Ορσίνι (μετέπειτα Αυθέντη Κεφαλληνίας, Ζακύνθου και Λευκάδος) δίνοντάς της ως προίκα τη Λευκάδα. Ο Ορσίνι έχτισε τον πυρήνα του κάστρου που σήμερα στέκει στην είσοδο του νησιού, στην Ακαρνανική ακτή. Εκεί βρίσκεται και η μεσαιωνική πρωτεύουσα Αγία Μαύρα.
1331 - 1362: Κατέλαβαν το νησί οι Ανδεγαυοί. Κατάλοιπο το τοπωνύμιο Αντζούσης.
1357: Εξέγερση των χωρικών της Λευκάδας κατά του φράγκου Γρατιανού Τζώρζη (αποτέλεσε τον μύθο του Φωτεινού του Αριστοτέλη Βαλαωρίτη).
1362 - 1479: Το νησί πέρασε στους Τόκκους.
1479: Η Λευκάδα κατακτήθηκε από τους Οθωμανούς.
1502 - 1503: Βραχύβια ενετική κατάκτηση.
1503 - 1684: Το ανακατέλαβαν οι Τούρκοι.
1684 - 1797: Ξαναπέρασε στην εξουσία των Ενετών με μια διακοπή τουρκικής κατάκτησης το 1715-1716. Η πρωτεύουσα του νησιού μεταφέρθηκε από το κάστρο στην Αμαξική, τη σημερινή πρωτεύουσα, όπου μέχρι τότε υπήρχε ένας μικρός οικισμός των εργαζομένων στο Ιχθυοτροφείο και στις Αλυκές της Λευκάδας. Η συγκεκριμένη θέση επιλέχτηκε για λόγους κυρίως αμυντικούς. Περικυκλωμένη από θάλασσα, προσέφερε στην πόλη την αμυντική κάλυψη που χρειαζόταν. Επιπλέον, οι ενετικές αρχές που είχαν την έδρα τους στο κάστρο μπορούσαν να την ελέγχουν καλύτερα.
1797: Οι δημοκρατικοί Γάλλοι κατέλαβαν το νησί.
1798-1807: Ρωσοτουρκική κυριαρχία. Από το 1802, αποτελεί μέρος της Επτανήσου Πολιτείας, του πρώτου -μετά την κατάλυση του Βυζαντίου- ημιανεξάρτητου (υπό τη ρωσοτουρκική προστασία) ελληνικού κρατιδίου.
1807 - 1810: Καταλαμβάνεται από τους αυτοκρατορικούς Γάλλους.
1810: Περνά στους Άγγλους, που την ενσωματώνουν στο Κράτος των Ιονίων Νήσων.
1819: Εξέγερση των χωρικών της Λευκάδας, καταστολή, διώξεις, απαγχονισμοί κ.λπ. Συμμετοχή Λευκαδίων στην Επανάσταση του 1821.
1864: Μαζί με τα υπόλοιπα Ιόνια νησιά ενώνεται με την Ελλάδα.
